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戰(zhàn)勝癌癥成真:免疫細胞治療掙脫死神束縛
作者:佚名    文章來源:本站原創(chuàng)    點擊數(shù):743    更新時間:2015/9/25
 
    9月24日消息,8歲的埃米莉-懷特海德(Emily Whitehead)5歲就被診斷出患上急性淋巴細胞白血。ˋLL)這種可怕的癌癥,第一輪化療時便受感染,雙腿幾乎不保,經治療后病情有所緩解,計劃骨髓移植。然而等待骨髓移植期間白細胞又一次復發(fā),這次再也無計可施的她6歲時接受了CAR T(T細胞嵌合抗原受體)免疫細胞治療,她是第一位接受CAR細胞治療的兒童患者。小埃米莉接受的是一種除了大膽的實驗性治療外還從未對一個孩子進行的試驗性療法:抽取小埃米莉的血液,在其中提取她的白細胞,利用改良的艾滋病毒對這些白細胞進行改造,教會它們識別腫瘤細胞并進行殺傷。改造后的白細胞又重新輸回小姑娘的體內。經歷了噩夢般的連續(xù)高燒后,小埃米莉掙脫了死神的束縛重新醒了過來。
 
  接受這種療法之后的兩年埃米莉身體健康,可以跟家里的小狗滾作一團,可以上學,可以學鋼琴,她的頭發(fā)也長出來了扎成馬尾辮,可以像其他孩子一樣體驗生命的美好,醫(yī)生和科學家們的瘋狂試驗成功了。CAR T的出現(xiàn)使人們在對抗癌癥這一隱性又無處不在的惡魔的戰(zhàn)爭中,找到了扭轉戰(zhàn)局的契機。
 
  在2015年的深圳國際BT領袖峰會上,美國賓夕法尼亞州大學終身教授、美國科學院院士卡爾?朱恩教授在會上發(fā)表了主題演講:決勝癌癥,向人們介紹CAR T這種神奇的療法。
 
  美國賓夕法尼亞州大學終身教授、美國科學院院士卡爾?朱恩教授  卡爾?朱恩教授是CAR T技術的發(fā)明者,迄今已發(fā)表超過360篇SCI論文,申請專利46項,授權31項,2014年,F(xiàn)ierceBiotech將他評為“全球生物制藥界最有影響力的科學家”。
 
  埃米莉戰(zhàn)勝癌癥并非個例,卡爾?朱恩教授介紹說,接受CAR-T療法的還有一個美籍華人小男孩,“我上次見到他,我問他癌癥怎么樣,他說他全身的肌肉很痛,在得到治療之后,他說他已經想要并且認為自己可以成為一名棒球手!
 
  2014年12月,在美國血液學學會(ASH)的會議上,Juno Therapeutics公司的科學家報告了在進行當中的嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法“JCAR015”1期治療的情況。在治療中,27位急性淋巴性白血。ˋLL)成年患者中有24位的病情有所緩解,其中6人在超過一年時間里都沒有受到該疾病的困擾。急性淋巴性白血病是一種非常難以治療的疾病,而且病情發(fā)展迅速,大部分患者會在幾個月內死去。
 
  Juno Therapeutics公司的創(chuàng)始人之一米歇爾?薩德蘭(Michel Sadelain)說:“對于那些已經無法對其他治療方法做出反應的患者來說,這樣的療效是出乎意料的。”
 
  這家位于西雅圖的公司創(chuàng)辦于2013年,目前已經擁有4種正在試驗中的靶向CD19分子的CAR-T細胞治療技術。這些療法的原理很簡單:提取病人血液中的T細胞,通過基因修飾,使這些細胞能夠識別并殺死腫瘤細胞;這種修飾是利用病毒載體將一種人工的,或嵌合的特異性癌癥相關抗原——在這個例子中是與B細胞有關的血液細胞表面表達的CD19抗原——注入到T細胞中,再把這些T細胞輸入患者體內。修飾后的T細胞能夠識別并殺死腫瘤細胞,同時使免疫系統(tǒng)中的其他參與者重新開始活動!癈AR療法同時也是細胞療法、基因療法和免疫療法,”薩德蘭說,“它在根本原理上與目前所有的藥物療法都不一樣!痹诩毙粤馨托园籽、非何杰金氏淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血。–LL)的治療試驗中,Juno公司的CD19-CAR-T細胞技術都獲得了預期的效果。
 
  在美國血液學學會的會議之后幾星期,Juno公司的股票上市,市值達到2.646億美元,是2014年最大的生物技術IPO。在一個月時間里,該公司的市值從20億美元猛漲到47億美元,成為十年來最大的生物技術公司之一。到2016年底,Juno公司計劃能有10種針對6種疾病的藥物進行試驗并上市,同時利用CAR-T細胞技術打造一個全新的生產基地。
 
  Juno公司并不孤單。CAR T最開始只有一系列非常有限的學院機構,現(xiàn)在已經成為備受關注的新領域正在發(fā)展,學術機構、研究機構,無論是來自美國和中國,都正在積極的參與。從2013年末期到2014年,再到現(xiàn)在,這個新領域中發(fā)生的一切,包括科學研究、公司合作以及資金注入等活動一直沒有停歇。到目前為止,大多數(shù)主要的制藥公司都進入了CAR-T細胞技術的競技場。
 
  過去兩年中,至少有6家公司簽下了價值數(shù)億美元的合同,隨著未來各種產品的開發(fā)腳步,預計還會有更多的資金流入。目前已經有數(shù)十項相關的臨床試驗正在進行。有關CAR-T的抗原受體細胞在全世界有77個大大小小的臨床實驗正在進行,它覆蓋很多不同的地方,最多的是美國有48個臨床實驗,中國第二位,有20個相關的臨床試驗,還有八個在歐洲地區(qū),中國在不斷開發(fā)、制定標準,歐洲也在努力的趕上。
 
 
    通過對T淋巴細胞進行修飾,使嵌合抗原受體(chimeric antigen receptors,CARs)得到表達,科學家能夠使細胞識別并殺死那些逃過免疫系統(tǒng)的腫瘤細胞。嵌合抗原受體能夠識別癌癥特異性的抗原。這一過程涉及到提取病人的T細胞,將一個嵌合抗原受體的基因轉入,然后把轉入后的細胞注入到病人體內。
 
  漫長的研發(fā)
 
  CAR-T細胞療法并不是一夜之間就出現(xiàn)的,而是經歷了長期的研究和開發(fā)。20世紀80年代晚期,以色列魏茨曼科學研究學院的化學家兼免疫學家齊利格?伊薩哈(Zelig Eshhar)開發(fā)了第一種CAR-T細胞。1990年,伊薩哈休了一個年假,來到美國國立衛(wèi)生研究院(NIH),與斯蒂芬?羅森伯格(Steven Rosenberg)合作研究靶向人體黑素瘤的嵌合抗原受體。伊薩哈說:“我們設計CAR-T細胞是為了克服T細胞攻擊腫瘤細胞時遇到的一系列問題!边@些問題包括腫瘤細胞能使組織相容性復合分子靜默,從而避開免疫系統(tǒng)的識別,以及逐漸免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。
 
  伊薩哈和羅森伯格一種模塊設計的方式構建了CAR-T細胞,包括一種細胞外的特異性靶向癌細胞的抗體,后來增加了一種能加強CAR-T細胞活動的胞內共刺激信號域,使T細胞能更快地增殖并殺死癌細胞。基于這項工作,學術界和制藥業(yè)的研究者開始針對模塊設計中的每一個部分進行了開發(fā)和改進。生物制藥公司Kite Pharma的首席執(zhí)行官Arie Belldegrun說:“最終我們需要20年時間,去學會讓這些細胞發(fā)揮最大的抗癌作用。”目前,Kite Pharma公司正在進行6項CAR-T細胞的試驗,針對B細胞白血病和淋巴瘤,以及惡性膠質瘤等疾病。伊薩哈是該公司科學顧問團隊的成員,他依然和羅森伯格保持合作關系,后者在該公司擔任特別顧問。
 
  Juno公司目前正在加緊開發(fā)兩種第二代CAR技術,希望在未來能加強或抑制T細胞的活動,以防副作用的發(fā)生。新的所謂“裝甲”嵌合抗原受體能夠通過與一種信號蛋白——如IL-12——協(xié)同作用,對抑制腫瘤的微環(huán)境起到削弱作用。IL-12蛋白能夠刺激T細胞的活動。Juno公司相信“裝甲CAR”技術將會在固體瘤的治療中發(fā)揮重要作用,在這類癌癥的治療中,腫瘤微環(huán)境和較強的免疫抑制機制會導致抗腫瘤反應變得更加棘手。
 
  與Juno公司一樣,位于休斯敦的Bellicum Pharmaceuticals也在開發(fā)更為精細的下一代CAR-T細胞治療技術。為了更好地控制CAR-T細胞引起的抗原活動,該公司將兩個共刺激信號域與抗原識別域分離,移到一個分離的分子開關上,從而可以用小分子藥物rimiducid進行控制。這些T細胞被稱為GoCAR-Ts,只有暴露在兩種癌細胞和這種小分子藥物的情況下才能被完全激活。
 
 
  齊利格·伊薩哈和斯蒂芬?羅森伯格利用模塊設計的方式構建了第一種CAR-T細胞,包括一種細胞外的特異性靶向癌細胞的抗體、一種膜運輸組件和一種能加強CAR-T細胞活動的胞內共刺激信號域。第二和第三代CAR-T細胞技術增加了細胞內的共刺激信號域,同時也增加了受體的數(shù)量,使T細胞攻擊的靶向更加準確,減少副作用。  除了對CAR-T細胞本身的組件進行改裝之外,研究者還在嘗試不同的方法,將受體引入患者的細胞內部。在德州大學安德森癌癥研究中心,勞倫斯?庫珀(Laurence Cooper)及其同事正利用被稱為“睡美人”的非病毒系統(tǒng)——從魚類中獲得的轉座子——將基因轉入到基因組中。庫珀說:“這一系統(tǒng)利用電穿孔技術將‘睡美人’系統(tǒng)的部件轉入T細胞中。”他希望這一系統(tǒng)能比病毒載體更加簡易且成本更低。
 
  盡管CAR-T細胞一開始是作為單一藥物治療進行試驗的,但研究者也在考慮如何將CAR-T細胞與其他免疫療法更好地結合起來。卡爾?朱恩教授告訴記者,通常一種藥物上市需要8-12年的時間,而CAR T療法從2010年第一次臨床試驗,很有可能在2017年通過美國藥監(jiān)局的批準,盡管現(xiàn)在大部分的研究主要關注發(fā)展到晚期、其他治療方法已經無效的疾病,但卡爾?朱恩表示CAR T技術是一種平臺,300種癌癥最后都可以通過CAR T產生不同的抗原來治療,“這是一種有生命的藥物,因為它進入人體后會自己繼續(xù)繁殖”,這些新的免疫療法能夠在未來取代以往標準的治療方法。
 
  過去幾年中,制藥界在抗癌技術領域十分活躍,6家公司參與的交易總額已經超過5億美元。除了資金流入的潛力巨大之外,美國食品與藥物管理局(FDA)采取的措施也促進了該領域的發(fā)展。為了滿足不斷增長的醫(yī)療需求,F(xiàn)DA給予了CAR-T細胞療法優(yōu)先評估的待遇。許多這類療法都獲得了“罕見病療法”和“突破性療法”的認證?焖俚墓芾韺徍藱C制,反過來促進了技術得更快速開發(fā)和資金的更快流入。2014年11月,F(xiàn)DA給予了Juno公司的“JCAR015”以“罕見病療法”的認證;Kite公司開發(fā)的緩解非何杰金氏淋巴瘤的“KTE-C19”也獲得了FDA和歐洲藥品局的認證。賓夕法尼亞大學和Novartis公司開發(fā)的“CTL019”(用于治療急性淋巴性白血。┮灿谌ツ7月獲得了“突破性療法”的認證。
 
  隨著研究的深入,臨床試驗的結果也不斷給人帶來希望。參與這場研究競賽的科學家被這些試驗結果所鼓舞,許多人都認為CAR-T細胞療法是癌癥治療的未來。盡管卡爾?朱恩直言CAR T療法需要特殊的生態(tài)環(huán)境,如何把目前專業(yè)人員處理的復雜精細過程自動化流程化仍是一個很大的難題,但“這些試驗正在宣告化學療法走在被淘汰的道路上”。
 
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